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    全球首個用于臨床的人源化單克隆抗體赫賽汀作為羅氏(2009年收購基因泰克)的三大暢銷藥物之一亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。為應對專利懸崖的干擾亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,羅氏欲將其與帕妥珠單抗和多西他賽聯合使用,使得每年預計銷售額達到90億美元亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。在乳腺癌藥物競爭不斷加劇的情況下,羅氏能否守住自家市場亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载?

    赫賽汀是什么?

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    赫賽?亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。ㄗ⑸溆们字閱慰梗┦堑谝粋€用于臨床的人源化單克隆抗體,一種專門針對HER-2陽性乳腺癌的分子靶向治療藥物。

    在乳腺癌的發生發展中亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,致癌基因HER-2在調控細胞的生長亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载、發育和分化中起重要作用。該基因的異常已成為臨床評估乳腺癌惡性程度亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载、術后預后風險的重要指標。

    HER-2基因為原癌基因,其編碼的HER-2蛋白為185kD的跨膜蛋白,簡稱p185,胞內部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。在與配體結合后,HER2蛋白與家族中的其它成員HER1、HER3、HER4形成異二聚體,使胞漿內的酪氨酸激酶區自身磷酸化,激活信號通路,包括Ras/Raf/ MAPK途徑亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载、P13K/Akt途徑、STAT途徑和PLC通路等,從而抑制腫瘤細胞凋亡亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,促進其增殖,增強腫瘤細胞的侵襲性,促進腫瘤血管新生和淋巴管新生。

    目前,大約20%-30%的乳腺癌中存在HER-2陽性(基因擴增或過度表達),這些病人腫瘤細胞的侵襲性增加,容易早期出現復發轉移,生存期顯著縮短,對內分泌治療和化療相對不敏感。

    曲折研發歷程

    在赫賽汀的誕生過程中,非基因泰克員工的腫瘤學家Slamon作出了巨大貢獻,而基因泰克卻差點扼殺了赫賽汀亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。

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    Axel Ullrich

    1984年夏天亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,任職于基因泰克的德國科學家Axel Ullrich發現了neu基因的人類同源基因,并注意到它與另一個生長調節基因相似(先前發現的人類表皮生長因子受體基因Her),于是把新發現的基因稱為HER-2。

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    Dennis Slamon

    1986年夏天亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,加州大學洛杉磯分校的一場研討會上,Ullrich代表基因泰克講述了分離Her-2的故事,這引起了加州大學洛杉磯分校的腫瘤學家Dennis Slamon的注意。

    1988年,基因泰克免疫部門成功生產了一種能結合和滅活Her-2的鼠抗體。Ullrich從第一批抗體中挑了幾瓶送給 Slamon, Slamon用這種抗體治療培養皿中Her-2過度表達的乳腺癌細胞,結果細胞停止生長亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,并且消退、死亡亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。更令人印象深刻的是亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,當他把Her-2抗體注射給體內有腫瘤的活小鼠時,腫瘤也消失了。這是 Slamon和Ullrich所期望的最完美的結果:抑制Her-2在動物模型中奏效了。

    Slamon和Ullrich此時已明確癌癥靶向治療的三個基本要素:致癌基因、專門啟動該致癌基因的癌癥和專門針對它的藥物。

    兩人都期望基因泰克能把握這次飛躍的機會,生產出新的蛋白質藥物,清除致癌基因過度活躍的信號。然而基因泰克正在失去對治療癌癥的興趣:只有一小部分的骨干科學家熱忱地支持這個癌癥項目亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,公司高層希望集中精力發展比較簡單的、更能夠盈利的藥物;當時很多制藥公司在試圖利用關于癌細胞的生長機制的有限知識去開發藥物,然而這些藥物不加區分地同時毒害癌細胞和正常細胞,不出所料所有的藥物都在臨床試驗中遭到了慘敗,基因泰克擔心這種資金投入若失敗則將耗盡公司的財力,吸取了其他公司的前車之鑒,于是基因泰克撤回了大部分的癌癥經費。

    在Her-2腹背受敵的情況下,Ullrich心力交瘁地離開了基因泰克。

    而在加州大學洛杉磯分校,Slamon陷入了孤軍奮戰的境地。他雖然不是基因泰克公司的員工,卻是最殫精竭慮地要支持Her-2的研究亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。Slamon在基因泰克公司飽受白眼,但他一意孤行、死纏爛打,經常從洛杉磯坐飛機過來,蹲守在走廊里試圖尋找任何對他的鼠抗體感興趣的人,但大多數基因泰克的科學家已經失去了興趣亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。

    但也不乏一小群科學家對他抱有信心亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,麻省理工學院畢業的遺傳學家大衛·博茨泰因和分子生物學家Arthur D. Levinson是Her-2項目強有力的支持者。Slamon和Levinson使盡渾身解數,動用各種資源和關系終于說服了公司組建一個小的創業團隊,推動Her-2項目的進展。

    1990年夏天亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,基因泰克的成員“人源化大師”保羅·卡特取得了驕人的成績,他做成了一個完全人源化的Her-2抗體亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,隨時可以用于臨床試驗。




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