• 創新技術揭示血液腫瘤靶向治療終極耐藥突變的



    近日亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,陸道培分子醫學團隊在國際學術期刊 British Journal of Haematology 發表了題為 Dynamic evolution of ponatinib resistant mutations in BCR-ABL1 positive leukaemias revealed by next-generation sequencing(用新一代測序技術揭示 BCR-ABL1 陽性白血病普納替尼耐藥突變的動態演化)的學術論文。

    這是分子醫學團隊在血液腫瘤靶向治療和藥物基因組學方面的又一新研究成果亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。

    最成功的靶向治療

    對于血液腫瘤中最常見的融合基因 BCR-ABL1 的研究創造了多項第一:第一個被發現的腫瘤相關的染色體異常;第一個被鑒定的腫瘤相關的融合基因;第一個人工設計并成功應用的小分子靶向治療藥物—伊馬替尼。

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    用伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療慢性粒細胞白血?。–ML)和 BCR-ABL1 陽性的急性白血病是當前最成功的靶向治療之一。長期使用第一代 TKI 伊馬替尼治療的 CML 患者的 10 年生存率已達 92%,接近總體人群的生存率。

    第一代和第二代 TKI 類藥物的應用不僅極大改善了 CML 的治療亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,還越來越多幫助 BCR-ABL1 陽性的急性白血病患者得到更好的療效。

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    腫瘤的不死之心

    但是 TKIs 靶向治療尚未獲得完全的勝利,腫瘤細胞仍會利用各種可能的機會逃避藥物的作用,即耐藥,甚至「修煉」的惡性程度更高。

    雖然目前已經有多種第一代和第二代 TKIs 可以應用,如達沙替尼、尼洛替尼等。但隨著長期服藥的 CML 患者的增多,基因突變導致的 TKIs 耐藥已成為越來越重要的問題。由于腫瘤性質不同,BCR-ABL1 陽性的急性白血病更易發生耐藥突變。

    了解耐藥突變的發生規律有助于合理選擇用藥,減少甚至逆轉突變耐藥的發生,以盡可能獲得理想的療效。

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    魔高一尺 道高一丈

    為了克服和減少一代 TKI 伊馬替尼耐藥突變的問題。研究者相繼開發了多種二代和第三代 TKI 類藥物亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。通過優化的設計策略、更少的結合位點需求亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载、更強的結合力,以減少耐藥突變的發生概率。并且不同的 TKI 類藥物耐藥突變譜有所差異,為發生了突變耐藥的患者帶來新的希望亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。

    已有的研究顯示,對于序貫接受多種 TKIs 治療的患者,耐藥突變的克隆演化更加復雜。其中 T315I 突變對所有的第一、二代 TKIs 均耐藥,因而被稱為腫瘤的看門人(gatekeeper)突變亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。由于具有更優化的設計策略,普納替尼對包括 T315I 突變在內的幾乎所有 BCR-ABL 激酶區突變都有效,也成了 T315I 突變患者靶向治療的最后希望。

    但不幸的是亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,隨著應用的增加,普納替尼耐藥的現象也時有發生。

    陸道培醫學團隊的持續探索

    陸道培醫學團隊在 BCR-ABL1 耐藥突變規律方面持續研究,是國際上較早進行相關研究的團隊。早在 2010 年我們就在美國血液學會年會(ASH)上報告了格列衛耐藥突變的克隆演變規律(DOI:10.1182/blood.V116.21.597.597)。迄今,本團隊的相關研究成果已于國內外學術期刊發表論文 11 篇亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,在國際學術會議做學術報告 4 人次。

    檢測方法的持續改進

    既往檢測 BCR-ABL1 耐藥突變大多使用第一代的 Sanger 基因測序法亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,由于方法學限制難以區分多克隆突變和復合突變亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。沒有好的分析工具,就難以揭示復雜的耐藥突變規律亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。

    為克服此難題,陸道培分子醫學團隊基于十多年的 TKIs 耐藥突變研究經驗,結合基因測序技術的進展,設計了新一代高通量基因測序的檢測方案。新的方法可以不僅可以直接鑒定多克隆突變和復合突變亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载,還具有可以定量分析克隆演變、檢測靈敏度高等優點。此項檢測技術已遞交發明專利申請。

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    揭秘終極耐藥的發生規律

    本次陸道培分子醫學團隊發表的研究發現:普納替尼耐藥突變多為包括了 T315 位點在內的亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载、序貫發生的、多個位點的復合突變;普納替尼耐藥突變的患者均經歷了活躍并且復雜的耐藥突變動態演變和積累的過程亚美彩票最新版-亚美彩票赢钱下载|好特下载。這進一步強調了監測克隆突變動態演化的重要性。

    耐藥突變的克隆演變和復合突變已經成為序貫 TKIs 治療時出現的嚴峻問題,需要我們對各種 TKI 耐藥突變譜進行深入研究以優化治療方案。而檢測技術的改進為醫學研究和應用都提供了有力的工具。

    如何減少 TKI 耐藥突變和復發




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